En toda la costa del litoral cantábrico existen numerosos yacimientos arqueológicos que manifiestan un poblamiento prehistórico aprovechando las cavidades, abrigos, cuevas, incluso al aire libre, en función de las condiciones climáticas y naturales sin duda excepcionales; así estos hechos se extienden a lugares que rodean la rivera del río Asón.
Concretamente en Ampuero se encuentra la Cueva Honda ó la Honda, situada en la Hoz de Marrón e investigada por L. Sierra en 1.908 y que consiste en una enorme boca con completísimo vestíbulo que se interna siguiendo el curso de un río de varios kilómetros. En ella se han encontrado materiales del Paleolítico Superior y Medio, hendedores, lacas de cuarcita, buriles y raspadores. Así mismo en 1.904 se encontró cerca del Santuario de la Bien Aparecida un hacha pulida de magnesita.
Las mismas condiciones ambientales y espaciadas, que favorecieron la presencia de pobladores en época prehistórica, serían las que mantuvieron durante los siglos primeros de nuestra era un tipo de asentamiento y ocuapación del espacio que tan sólo vemos documentado en los primeros tiempos del alto medievo.
La despoblación del valle del Duero efectuada por Alfonso I pudo, sin duda movilizar a la población que acabó asentándose y formando las aldeas y villas, tal como aparecen en los más antiguos documentos conservados en el Cartulario de Santa María del Puerto (Santoña)
De entre aquellas antiguas menciones que de los lugares y barrios de Ampuero nos han llegado se significan los de Marrón (1086) y Cerbiago, cuya iglesia de San Mamés aparece en una escritura del año 1.135. El nombre de la villa de Ampuero aparece en «El Becerro de las Behetrías» de 1.351.
La villa de Ampuero pertenece a uno de los territorios que se conformaron como Merindad en los tiempos medievales y, que como tal, figura entre los distritos reales de la Epoca Medieval Moderna.
La Merindad de Vecio incluía a la villa de Laredo y las localidades de Ampuero, Cereceda, Marrón, Seña y Udalla.